Rôle des gènes BRCA-1 et BRCA-2 dans le cancer du sein

3 juillet 2020
Les gènes BRCA-1 et BRCA-2 représentent une paire génétique qui est étudiée pour déterminer la gravité du cancer du sein. Leur mutation entraîne un diagnostic plus défavorable de la maladie.

Les gènes BRCA-1 et BRCA-2 sont une paire de gènes humains qui produisent des protéines, et dont la fonction est d’essayer de supprimer la croissance tumorale. Ainsi, les protéines codées par ces deux gènes aident à réparer l’ADN endommagé et ont pour rôle d’assurer la stabilité du matériel génétique de chacune des cellules. Quel est leur rôle dans le cancer du sein ?

Comme tout matériel génétique, les gènes BRCA-1 et BRCA-2 peuvent subir une série de mutations ou d’altérations. De sorte qu’ils changent de structure et restent inactifs. Lorsque cela se produit, ils ne parviennent pas à coder la synthèse de la protéine chargée de réparer l’ADN.

Par conséquent, les cellules ont plus de probabilité de présenter des altérations génétiques supplémentaires pouvant entraîner un cancer. Plus concrètement, les mutations de ces gènes génèrent une augmentation du risque de souffrir du cancer du sein ou des ovaires.

Cancer du sein triple négatif et les gènes BRCA-1 et BRCA-2

Le cancer du sein triple négatif est un type de néoplasie mammaire qui ne possède aucun des récepteurs que l’on trouve généralement dans le cadre de cette maladie. Par conséquent, ni les récepteurs de progestérone, ni ceux d’œstrogènes, ni le HER-2 ne sont surexposés. Ce type de cancer est celui qui présente aujourd’hui le pire pronostic. En effet, l’arsenal thérapeutique se réduit principalement à la chimiothérapie.

Par ailleurs, le cancer du sein triple négatif représente environ entre 12 et 17% du total des cas de cancer mammaire. Il se caractérise par un taux élevé de prolifération ainsi qu’une capacité importante à générer des métastasesPour cette raison, et pour la difficulté de le traiter, son pronostic est moins bon.

L’un des événements moléculaires les plus fréquents au sein de ces tumeurs est l’altération de la fonction protéique BRCA. Parmi les patientes atteintes d’un cancer du sein présentant une mutation du gène héréditaire BRCA-1, plus de 80% souffrent d’un cancer du sein triple négatif. Par ailleurs, on estime qu’environ 15% des patientes atteintes d’un cancer des ovaires et 5% des personnes atteintes d’un cancer du sein, du pancréas ou de la prostate présentent des mutations des gènes héréditaires BRCA-1 et BRCA-2.

Le rôle des gènes BRCA dans le cadre du cancer du sein

 

Traitement du cancer du sein triple négatif avec une mutation dans les gènes BRCA-1 et BRCA-2

En décembre 2014, les demandes d’autorisation de mise sur le marché de l’olaparib en monothérapie pour le traitement du cancer avancé des ovaires avec mutation dans ces gènes ont été approuvées. Sur la base de ces résultats, on a pu analyser l’efficacité de ce médicament dans le cadre du traitement du cancer avancé du sein chez les patientes déjà traitées. Et qui présentaient des mutations dans les gènes BRCA-1 et BRCA-2.

En appliquant la dose maximale tolérée d’olaparib, qui est de 400 milligrammes en gélules toutes les 12 heures, il a été observé un taux de réactions objectives de 54% chez les patients souffrant d’un cancer du sein triple négatif. Cela signifie, espérons-le, que 7 patientes sur 13 ont eu une bonne réaction.

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D’autres altérations qui affectent la protéine BRCA

En plus des mutations génétiques mentionnées ci-dessus, il existe d’autres altérations qui peuvent être responsables de la fonction anormale de la protéine BRCA. L’une d’entre elles est la méthylation de ces gènes. Autrement dit, un groupe chimique méthylique (CH3-) est ajouté au promoteur de ces gènes.

Le promoteur d’un gène est la région de l’ADN qui contrôle l’initiation de la transcription d’une certaine portion. En termes plus clairs, il s’agit de la partie de l’ADN qui ordonne la production d’un type de protéine à travers l’ARN.

Par conséquent, comme ces gènes sont méthylés, ils ne peuvent pas non plus synthétiser la protéine chargée de stopper la croissance tumorale. D’autre part, la méthylation du promoteur des gènes BRCA-1 et BRCA-2 a été observé dans plusieurs néoplasies :

  • 5 à 20% dans le cas du cancer des ovaires
  • 50% dans le cas du cancer de l’estomac
  • 29 à 59% dans le cas du cancer du sein
Un schéma du cancer du sein

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Conclusion…

Les gènes BRCA-1 et BRCA-2 jouent un rôle important dans l’oncologie mammaire. En effet, un pourcentage élevé des patientes atteintes d’un cancer du sein qui présentent des altérations dans ces gènes, soit par mutation soit par méthylation, souffrent de la forme tripe négative. Leur pronostic est moins bon et les traitements disponibles sont limités.

Enfin, il est fondamental de poursuivre la recherche dans ce domaine afin de pouvoir développer de nouvelles options thérapeutiques et de continuer à progresser dans la lutte contre cette maladie. L’aspect génétique du cancer est un domaine où l’on peut encore garder grandement espoir !

 

  • Litton, J. K., Ready, K., Chen, H., Gutierrez-Barrera, A., Etzel, C. J., Meric-Bernstam, F., … Arun, B. K. (2012). Earlier age of onset of BRCA mutation-related cancers in subsequent generations. Cancer. https://doi.org/10.1002/cncr.26284
  • Ledermann, J., Harter, P., Gourley, C., Friedlander, M., Vergote, I., Rustin, G., … Matulonis, U. (2014). Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: A preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. The Lancet Oncology. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70228-1
  • Burgess, M., & Puhalla, S. (2014). BRCA 1/2-mutation related and sporadic breast and ovarian cancersmore alike than different. Frontiers in Oncology. https://doi.org/10.3389/fonc.2014.00019